Ademetionine: wat klinische onderzoeken laten zien

Ademetionine wordt al meer dan veertig jaar bestudeerd, en in die tijd zijn er honderden publicaties bijeengekomen. Maar het aantal onderzoeken zegt nog niets over de kwaliteit van het bewijs: veel vroege werken waren klein, kort en methodologisch zwak. De redactie selecteerde de belangrijkste klinische onderzoeken en systematische overzichten en legt uit wat daar werkelijk uit volgt voor elke indicatie.

Hoe onderzoeken naar ademetionine te beoordelen

Voordat we op de resultaten ingaan, is het verstandig om de criteria te bepalen. Het hoogste bewijsniveau leveren gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) met dubbele blindering, voldoende deelnemers en klinisch relevante eindpunten — sterfte, frequentie van complicaties, kwaliteit van leven. Aan de top van de piramide staan systematische overzichten die meerdere van zulke RCT's samenvoegen.

Een aanzienlijk deel van de onderzoeken naar SAMe werd uitgevoerd in de jaren 1980–1990 in Italië, Spanje en andere landen van Europa. Veel ervan hadden een kleine steekproef, een korte observatieduur en «surrogaat»-eindpunten — veranderingen in enzymen of bilirubine, en niet de sterfte. Surrogaatmarkers zijn nuttig, maar weerspiegelen niet altijd een reële baat voor de patiënt.

Nog een probleem is de verscheidenheid aan vormen en toedieningswegen. Een deel van de onderzoeken gebruikte intraveneuze toediening, een deel — orale tabletten met een verschillende biologische beschikbaarheid. Zulke resultaten in één conclusie samenvoegen moet voorzichtig gebeuren.

Ten slotte is het goed om het risico op publicatiebias in gedachten te houden: positieve resultaten worden vaker gepubliceerd dan negatieve. Systematische overzichten proberen daar rekening mee te houden, maar kunnen het niet volledig wegnemen.

Cholestase: de sterkste gegevens

Intrahepatische cholestase — een verstoring van de galafvoer op het niveau van de hepatocyten en de kleine galwegen — is de belangrijkste geregistreerde indicatie van ademetionine in Europa. Het dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek van Frezza en collega's (1990) bij patiënten met chronische leveraandoeningen en cholestase toonde een vermindering van jeuk en vermoeidheid en een verlaging van het niveau van bilirubine en alkalische fosfatase in de SAMe-groep.

De biologische onderbouwing van het effect betreft de methylering van de fosfolipiden van de hepatocytenmembranen: die beïnvloedt de vloeibaarheid van de membranen en de werking van de transporters die galzuren uitscheiden. Bovendien is SAMe een voorloper van glutathion en sulfaten, die een rol spelen in de ontgifting van galzuren.

Een aparte richting is de intrahepatische cholestase bij zwangeren. Hier werd ademetionine onderzocht in een reeks kleine RCT's, maar in rechtstreekse vergelijkingen met ursodeoxycholzuur (UDCA) bleek de laatste over het geheel effectiever wat betreft jeuk en biochemische waarden. De klinische richtlijnen van de EASL over cholestatische leveraandoeningen (2009) beschouwen UDCA als het eerstelijnsmiddel bij cholestase van zwangeren.

Zo heeft ademetionine bij cholestase de beste onderbouwing van al zijn indicaties, maar het is niet zonder alternatief, en in bepaalde situaties doet het onder voor andere middelen.

Alcoholische leverziekte

Het meest geciteerde onderzoek op dit gebied is de multicentrische RCT van Mato en collega's (1999). Daarin kregen 123 patiënten met alcoholische cirrose gedurende twee jaar 1200 mg SAMe per dag of placebo. In de totale groep bereikte het verschil in de frequentie van sterfte of levertransplantatie geen statistische significantie. Na uitsluiting van de patiënten met de ernstigste cirrose (klasse C volgens Child-Pugh) was deze frequentie in de SAMe-groep echter aanzienlijk lager.

Een subgroepanalyse vereist altijd voorzichtigheid: die genereert hypothesen, maar bewijst ze niet. Daarom wordt het resultaat van Mato vaak aangehaald als «hoopgevend», maar niet als definitief. Voor bevestiging zijn nieuwe grote onderzoeken nodig, juist bij patiënten met gecompenseerde cirrose.

De Cochrane-systematische review van Rambaldi en Gluud (2006) voegde de beschikbare RCT's bij alcoholische leverziekte samen en kwam tot de conclusie: er is onvoldoende bewijs voor een invloed van SAMe op sterfte, complicaties of transplantatie, en de meeste onderzoeken hadden een hoog risico op systematische fouten.

Het overzicht van Anstee en Day (2012) in Journal of Hepatology vat de situatie evenwichtig samen: de biochemische onderbouwing is overtuigend, de experimentele gegevens zijn sterk, maar het klinische bewijs voor de meeste indicaties bij leveraandoeningen blijft beperkt en vereist nieuwe kwalitatieve onderzoeken.

Depressie en artrose

In de psychiatrie is het bekendste onderzoek de RCT van Papakostas en collega's (2010): patiënten met een ernstige depressie die niet reageerden op SSRI's, kregen daarnaast SAMe of placebo. De frequentie van respons en remissie was in de SAMe-groep hoger. Dit gaf een impuls aan het onderzoek naar SAMe als augmentatiemiddel.

De daaropvolgende RCT van Mischoulon en collega's (2014), waarin SAMe als monotherapie werd vergeleken met escitalopram en placebo, vond echter geen statistisch significant verschil tussen welke groep dan ook. De auteurs verklaarden dit uit de hoge respons op placebo, kenmerkend voor onderzoeken naar depressie. De Cochrane-review van Galizia en collega's (2016) kwam tot de conclusie dat de kwaliteit van het bewijs voor SAMe bij depressie laag is.

Bij artrose vergeleken vroege onderzoeken SAMe met niet-steroïde ontstekingsremmers en toonden ze een vergelijkbaar effect. De Cochrane-review van Rutjes en collega's (2009) beoordeelde deze onderzoeken echter als klein en van lage kwaliteit en bevestigde geen klinisch relevant voordeel ten opzichte van placebo.

Het rapport van het Amerikaanse Agentschap voor Onderzoek en Kwaliteit van de Gezondheidszorg (AHRQ, 2002) kwam nog eerder tot vergelijkbare conclusies: voor alle drie de richtingen — depressie, artrose en leveraandoeningen — waren de gegevens veelbelovend, maar onvoldoende voor definitieve aanbevelingen.

Hiaten in de bewijsbasis

Ondanks decennia van onderzoek blijven de belangrijkste vragen open. Er is een gebrek aan grote, moderne RCT's met klinisch relevante eindpunten voor leveraandoeningen, vooral voor niet-alcoholische leververvetting, waar de biochemische onderbouwing van een SAMe-tekort eveneens bestaat.

• Er zijn geen onderzoeken naar ademetionine bij gezonde mensen of sporters met het oog op preventie.
• Het effect bij door anabole steroïden veroorzaakte leverschade is niet onder gecontroleerde omstandigheden bestudeerd.
• Er zijn onvoldoende gegevens over langdurig (meer dan een jaar) gebruik.
• De resultaten voor orale en parenterale vormen zijn niet altijd op elkaar over te dragen.

Een apart probleem is de ongelijkheid van de praktijk tussen landen. In sommige landen van Oost-Europa wordt ademetionine op grote schaal voorgeschreven bij verschillende leveraandoeningen, terwijl het in de internationale richtlijnen een veel bescheidener plaats inneemt. Zo'n verschil weerspiegelt geen nieuw bewijs, maar een voorschrijftraditie.

Voor de lezer betekent dit een eenvoudige regel: als u ademetionine wordt aangeboden, is het verstandig om de arts te vragen op welke indicatie precies en op welke gegevens de beslissing berust.

Conclusies van de redactie

De sterkste klinische gegevens voor ademetionine betreffen intrahepatische cholestase, hoewel zelfs daar in sommige situaties UDCA de voorkeur heeft.

Bij alcoholische cirrose zijn er hoopgevende resultaten in subgroepen van patiënten, maar systematische overzichten bevestigen geen invloed op de sterfte. Bij depressie zijn de gegevens tegenstrijdig, bij artrose — zwak.

Onderzoeken bij gezonde mensen en sporters zijn er niet, dus beloften van «preventie» hebben geen wetenschappelijke grondslag.

We raden ook aan om onze artikelen «Ademetionine: werkingsmechanisme», «Mythes over ademetionine» en «UDCA of silymarine: wat is het verschil» te lezen.

Literatuurlijst

1. Frezza M, Surrenti C, Manzillo G, et al. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis: a double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology. 1990;99(1):211–215.
2. Mato JM, Cámara J, Fernández de Paz J, et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol. 1999;30(6):1081–1089.
3. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD002235.
4. Anstee QM, Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097–1109.
5. Papakostas GI, Mischoulon D, Shyu I, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial. Am J Psychiatry. 2010;167(8):942–948.
6. Mischoulon D, Price LH, Carpenter LL, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) versus escitalopram in major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2014;75(4):370–376.
7. Rutjes AW, Nüesch E, Reichenbach S, Jüni P. S-Adenosylmethionine for osteoarthritis of the knee or hip. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD007321.
8. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237–267.